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PRKAR1A-ALK与SPTBN1-ALK，望望内行奈何破解艰苦！
颅脑是（NSCLC）的常见转化部位之一，其发生率约为30%-55%[1]。由于血-脑樊篱等要素的存在，这部分患者的诊治后果与预后较差，因此脑转化亦然变成NSCLC患者亏本的主要原因之一。连年来靶向诊治、免疫诊治以及放化疗期间箝制发展，NSCLC伴脑转化患者的生计获益也在随之擢升，格外是对于ALK阳性晚期NSCLC，第三代ALK-TKI洛拉替尼以其特有的分子结构在核心神经系统（CNS）浸透性方面知道亮眼。而与此同期，患者的用药安全照料仍禁锢薄情，奈何使患者在享受生计获益的同期领有更高的生活质料？
对此，“医学界”特邀天津市环湖病院的刘晓民教师、孙立伟教师，连续确凿病例，二位教师将为咱们共享天津市环湖病院的诊疗申饬，以供读者参考。
整结伙源，勠力齐心
MDT景色助力一站式诊疗
天津市环湖病院四肢一家集临床诊治、医学接头与医疗教育为一体的神经专科病院，一直勉力于为患者提供最前沿的神经诊治期间和最优质的医疗照看工作。现在，空洞环湖病院在津南院区和正在栽培中的河西院区，展望床位总额将达到1580张，其有望成为国内乃至寰宇率先的神经专科医疗中心。
2022年7月，环湖病院进一步优化其医疗工作结构，刘晓民教师、孙立伟教师处所的头颈神经肿瘤中心崇敬诞生，该中心基于原有的肿瘤辐照诊治科、肿瘤科以及辐照神经外科整合而成。刘晓民教师先容谈，中心的诞生处分了以往患者散播在不同科室，从而可能导致的诊治质料不均一的问题，擢升了诊治的合作性和服从。同期，中心聚积了多学科的内行团队，有意于个体化诊治的鼓舞及多学科诊疗（MDT）景色的推论。
工欲善其事，必先利其器。除了具备一支申饬丰富的内行团队外，环湖病院头颈神经肿瘤中心还配备了多种先进的医疗开拓。包括两台直线加快器（其中一台为2022年新引进的TrueBeam开拓）、大孔径的定位CT以及人人率先的Icon型号伽马刀，这些开拓的集成使用增强了中心对神经系统肿瘤患者的全面诊疗才调。
众里寻它，紧密入微
在循证诊治的同期温顺安全照料
天津市环湖病院头颈神经肿瘤中心不仅在肿瘤辐照诊治期间方面水平先进，其医疗工作还涵盖了化疗、靶向诊治、免疫诊治以及将来可能引入的细胞诊治等。诊治界限也不仅局限于头颈神经的原发性肿瘤，对于脑转化瘤的诊治也奏效出色。
其中，有两例ALK阳性晚期NSCLC伴脑转化患者令孙立伟教师印象深切。在NSCLC中，ALK交融的发生率仅占3%-7%[2]，但与此同期，存在此种基因突变的NSCLC靶向诊治获益较好，故而ALK交融突变也被成为“钻石突变”。对于存在经典ALK交融突变（如EML4-ALK）的患者，照旧有无数的接头与临床实例说明其能在ALK-TKI的诊治中获益，格外是第三代ALK-TKI。
相关词，除了常见的EML4-ALK交融外，各样ALK-TKI对于一些萧疏的ALK交融突变，如STRN-ALK和HIP1-ALK等的疗效尊府现在尚不完善[3]。孙立伟教师提到的两例患者天然齐存在ALK交融突变，但二者的突变亚型却是较为萧疏的PRKAR1A-ALK与SPTBN1-ALK。面临这么的艰苦，环湖病院头颈神经肿瘤中心的内行团队堕入了抉择，究竟使用化疗、放疗照旧靶向诊治？要是罗致靶向诊治，哪一款ALK-TKI对于上述患者愈加灵验？
对于第一位PRKAR1A-ALK交融患者，曾有文件面目此类患者对第一代ALK-TKI具有一定的疗效反馈，但同期，另有案例报谈称此类患者在使用第一代ALK-TKI后仅3个月就出现疾病进展，其无进展生计期（PFS）较短[4]。内行团队进一步查阅文件发现，第二代ALK-TKI恩沙替尼也可为捎带PRKAR1A-ALK交融的患者带来一定疗效[5]。由此陈迹迟滞了了，但在一线诊治药物罗致上，洽商到该患者具有颅内多发转化灶，内行团队最终决定为其使用入脑才调更强的第三代ALK-TKI洛拉替尼。用药12天后，患者出现了血糖升高与血脂增高，给于对症诊治后有所改善。后于6个月、8个月以及10个月分袂对其进行了胸部CT和头MRI复查，结束清晰患者疗效精良，松手末次复查时已达到部分缓解（PR）景色。
图1 病例1中患者2023-3-16（上二）、2024-1-18（下二）的头颅MRI对比图
另一位SPTBN1-ALK交融患者在住院初期情况雷同禁锢乐不雅。有文件标明，一位同期伴有SPTBN1-ALK、c-Met过抒发、HER-2扩增的患者对于第一代ALK-TKI、化疗和放疗具有固有耐药性[6]。这请示，该患者使用第一代ALK-TKI的诊治后果可能并不睬想，而同期，现在枯竭第二代与第三代ALK-TKI垄断于此类患者的疗效接头数据，况且由于疗效尚不解确，该患者是否存在后线诊治的可能性存疑。此时，内行团队的方案可谓是举足轻重，他们在驻防审议患者的病情之后，出于好药先用的考量角度，将但愿的眼神投向了一线诊治PFS可能特出36个月的洛拉替尼。谜底最终揭晓，在这一案例中，洛拉替尼雷同知道优异，且在诊治经过中，内行团队也在及时不雅测患者的不良反馈知道。在用药20天时，患者出现了血脂增高，予以对症诊治后有所改善。
图2 病例2中患者的胸CT复核对比图
镌脾琢肾，延续色泽
临床接头与确凿病例
共同佐证洛拉替尼疗效
上述两则萧疏ALK交融亚型NSCLC伴脑转化患者的病例中，内行团队在循证医学的念念维景色下，基于颅内疗效及安全效益的考量，均罗致了洛拉替尼四肢一线诊治。刘晓民教师提到，评估洛拉替尼与克唑替尼垄断于ALK阳性局部晚期或转化性NSCLC患者疗效和安全性的III期临床接头——CROWN接头的3年随访数据清晰，洛拉替尼与克唑替尼的中位PFS分袂为未达到和9.3个月，3年PFS率分袂为64%和19%[7]。CROWN接头中，对于基线伴脑转化患者，洛拉替尼组的3年PFS率为50.3%，客不雅缓解率（ORR）达83.3%，更有高达72.2%的患者经洛拉替尼一线诊治后达到颅内足够缓解。洛拉替尼组的112例患者在特出3年的随访中仅1例出现颅内进展，3年无颅内进展率高达99.1%[8]。
除了生计时刻和颅内疗效遥遥率先，在安全性方面，洛拉替尼雷同耐受褂讪。CROWN接头的安全性事件分析请示，洛拉替尼的不良反馈主要集结于血脂代谢特地，而通过降脂诊治或用药剂量的转换即可获取灵验缓解[9]，这极少在上述病例中也雷同有所体现。此外，洛拉替尼的核心神经系统不良反馈（CNS AE）多为1-2级，且发生率在3年内下落，3年后仅2例（2%）发生1级CNS AE，其累计发生率举座呈下落趋势[9]。
如今，对于洛拉替尼的更多探索仍在进行中。在本年行将开幕的好意思国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，CROWN接头的5年随访数据将重磅公布。笃信洛拉替尼在将来还会给咱们带来更多惊喜，其也将成为雄壮ALK阳性NSCLC患者生计画卷中浓墨重彩的一笔！
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参考文件：
[1]Chen Y, Han H, Wei J, Du Q, Wang X. [Research Progress in the Efficacy and Safety of ALK Inhibitors in the Treatment of NSCLC Brain Metastasis]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2023 May 20;26(5):400-406. Chinese.
[2]中国临床肿瘤学会指南职责委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2024）.北京东谈主民卫生出书社，2024.4.
[3]Xiang Y, Zhang S, Fang X, Jiang Y, Fang T, Liu J, Lu K. Therapeutic Advances of Rare ALK Fusions in Non-Small Cell Lung Cancer. Curr Oncol. 2022 Oct 16;29(10):7816-7831.
[4]Du X, Zhang J, Gao H, Tai Y. A novel break site of EML4-ALK report and a rare PRKAR1A-ALK report analyzed by different ALK detection platforms in non-small cell lung cancer patients. Thorac Cancer. 2021 Oct;12(20):2773-2779.
[5]Rosenbaum JN, Bloom R, Forys JT,et al. Genomic heterogeneity of ALK fusion breakpoints in non-small-cell lung cancer. Mod Pathol. 2018 May;31(5):791-808.
[6]Gu FF, Zhang Y, Liu YY, Hong XH,et al. Lung adenocarcinoma harboring concomitant SPTBN1-ALK fusion, c-Met overexpression, and HER-2 amplification with inherent resistance to crizotinib, chemotherapy, and radiotherapy. J Hematol Oncol. 2016 Aug 5;9(1):66.
[7]Benjamin J Solomon,et,al.Lancet Respir Med. 2023 Apr;11(4):354-366.
[8]Solomon BJ，et al.Presented at 2022 AACR. Abstract #CT223.
[9]Bearz A， et al. Presented at 2022 ESMO. Abstract 979P.
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